eISSN: 2081-2833
ISSN: 2081-0016
Medycyna Paliatywna/Palliative Medicine
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Editorial board Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
1/2012
vol. 4
 
Share:
Share:
Clinical research

Use of oxycodone in pain treatment in a metastatic prostate cancer patient: case study

Wojciech Leppert
,
Sebastian Werner

Medycyna Paliatywna 2012; 1: 37–40
Online publish date: 2012/05/22
Article file
Get citation
 
 

Wprowadzenie



Oksykodon należy do grupy analgetyków opioidowych III stopnia drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), zalecanych przez Europejskie Towarzystwo Opieki Paliatywnej (European Association for Palliative Care – EAPC), obok morfiny i niedostępnego w Polsce hydromorfonu, leków pierwszego rzutu w leczeniu bólu o natężeniu umiarkowanym do silnego u chorych na nowotwory [1]. Choć lek od lat stosuje się w wielu krajach, w Polsce jest dostępny od niedawna. Najczęściej oksykodon podawany jest drogą doustną w postaci tabletek o kontrolowanym uwalnianiu, o dwufazowym systemie kontrolowanego uwalniania, zapewniającym analgezje przez okres ok. 12 godzin [2]. Celem pracy jest opis chorego na rozsiany nowotwór prostaty, u którego zastosowano preparat oksykodonu z powodu bólu o silnym natężeniu.

Opis pacjenta



Pacjent, lat 65, z rozpoznaniem raka gruczołu krokowego ustalonym w 2009 r., po wykonaniu zabiegu przezcewkowej resekcji prostaty, a następnie laparoskopowym usunięciu węzłów chłonnych zasłonowych. W badaniu histopatologicznym rozpoznano adenocarcinoma partim microglandulare, z oceną wg skali Gleason 8. Chory pozostawał pod opieką Poradni Urologicznej, gdzie kontrolowano stężenie antygenu swoistego dla prostaty (prostate specific antigen – PSA) i prowadzono leczenie hormonalne leuproreliną. W czasie dwuletniej obserwacji stan chorego pozostawał dobry, a wartości badań laboratoryjnych utrzymywały się w granicach normy. W ostatnich miesiącach pacjent zgłaszał nasilone bóle kręgosłupa w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, promieniujące do lewego pośladka i kończyny dolnej lewej. W wykonanym badaniu rentgenowskim (RTG) kręgosłupa ujawniono zmiany przerzutowe w trzonie kręgu L4. Po około 4-tygodniowym leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami o działaniu rozluźniającym mięśnie poprzecznie prążkowane lekarz rodzinny zalecił przezskórną buprenorfinę.

W marcu 2011 r. pacjent został skierowany do Hospicjum Domowego. W chwili objęcia opieką: chory leżący, z silnymi dolegliwościami bólowymi, pomimo przyjmowania ketoprofenu 3 × 100 mg doustnie (p.o.), metamizolu 2 × 500 mg p.o., tolperyzonu 2 × 150 mg p.o. i buprenorfiny transdermalnej w dawce 52,5 g/godz. Pomimo leczenia nasilenie bólu wynosiło 8–9 w skali numerycznej (NRS: 0 – brak bólu, 10 – ból najsilniejszy), co uniemożliwiało choremu poruszanie się, pozostawał cały dzień w pozycji leżącej. Ból z odcinka lędźwiowego kręgosłupa promieniował do podbrzusza, pośladka lewego i kończyny dolnej lewej, nasilał się przy najmniejszym ruchu. Stan ogólny pacjenta był dobry, bez cech wyniszczenia nowotworowego. Obok silnych dolegliwości bólowych chory skarżył się na brak apetytu, obniżenie nastroju i zaparcie stolca z bolesnym wypróżnieniem, co 7–8 dni.

Z odchyleń od normy w badaniu fizykalnym stwierdzono niewielką bolesność uciskową w podbrzuszu, nie obserwowano zaburzeń czucia w obrębie kończyn dolnych, brzucha i pleców. W wynikach badań laboratoryjnych nie wykazano cech niedokrwistości, a parametry nerkowe, poziom sodu, potasu, magnezu i wapnia w surowicy były prawidłowe. Pacjent był zmęczony silnym bólem i rozczarowany poprzednimi, nieudanymi próbami leczenia przeciwbólowego, w związku z czym poprosił o zmianę leków przeciwbólowych. Po rozmowie z pacjentem i rodziną ustalono podjęcie próby zamiany buprenorfiny na tabletki oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu i konieczność zastosowania radioterapii paliatywnej.

Dawkę oksykodonu ustalono pośrednio, przez przeliczenie dawki buprenorfiny na morfinę, a następnie morfiny na oksykodon. Pacjent otrzymywał plaster buprenorfiny 52,5 µg/godz., co odpowiada dawce dobowej buprenorfiny ok. 1,2 mg na dobę, co z kolei odpowiada ok. 120 mg morfiny na dobę, podawanej drogą doustną [3]. Po przeliczeniu dawki morfiny na oksykodon wg proporcji 4 : 3 [4] zalecono dawkę oksykodonu 40 mg, podawanego dwa razy dziennie drogą doustną. Z powodu znacznego nasilenia dolegliwości bólowych jedynie nieznacznie (o 10%) zmniejszono początkową dawkę dobową oksykodonu – z 90 mg do 80 mg. Pierwszą dawkę oksykodonu zalecono po 24 godzinach od usunięcia plastra buprenorfiny. Przez pierwsze 3 doby leczenia zalecono doraźnie, w razie wystąpienia bólu, morfinę w dawce 10 mg podskórnie (s.c.), następnie morfinę (p.o.), w dawce 20 mg. Zamiana opioidu przebiegła bez istotnych działań niepożądanych. W pierwszych dwóch dobach chory dwukrotnie przyjął dawkę ratunkową morfiny. Oksykodon w dawce dobowej 80 mg znacznie zmniejszył dolegliwości bólowe chorego – w czwartej dobie leczenia chory określał ból w skali NRS na 3. Oprócz oksykodonu, chory otrzymywał drogą doustną metoklopramid 3 × 10 mg, deksametazon 1 × 2 mg, ketoprofen 2 × 100 mg, pantoprazol 1 × 40 mg, amitryptylinę 1 × 10 mg na noc, laktulozę 3 × 20 ml, kwas pamidronowy 90 mg dożylnie (i.v.) co 4 tygodnie i leuprorelinę 45 mg s.c. co 6 miesięcy.

Samopoczucie chorego się poprawiło, pacjent zaczął samodzielnie siadać i chodzić z pomocą po mieszkaniu, a w kolejnych tygodniach samodzielnie wychodził z domu. W połowie kwietnia 2011 r. pacjent otrzymał paliatywną radioterapię na odcinek lędźwiowy kręgosłupa. Po wykonaniu badania scyntygraficznego ujawniono dodatkowe ogniska przerzutowe w kręgosłupie piersiowym, talerzu kości biodrowej i kości kulszowej oraz w częściach przykręgosłupowych żeber. Zlecono kolejną radioterapię na odcinek piersiowy kręgosłupa w maju i w czerwcu, ponownie napromieniano również odcinek lędźwiowy kręgosłupa (L3–L5).

Pacjent pozostawał aktywny w obrębie mieszkania, samodzielny w większości czynności dnia codziennego. Ustąpiły zaburzenia depresyjno-lękowe, powrócił apetyt, po zastosowaniu diety bogatoresztkowej i uruchomieniu chorego ustąpiło także zaparcie stolca. W kolejnych 5 miesiącach z powodu nasilenia dolegliwości bólowych dawkę oksykodonu zwiększano stopniowo do 240 mg na dobę, uzyskując zadowalającą analgezję. Z powodu narastających obrzęków oraz zwiększenia masy ciała okresowo odstawiano glikokortykoidy. Ze względu na komponent neuropatyczny bólu do leczenia włączono także gabapentynę w dawce 2 × 400 mg p.o. Stan pacjenta pozostawał stabilny, wyniki badań laboratoryjnych bez cech niedokrwistości, prawidłowe parametry nerkowe. Sprawność fizyczna stopniowo się pogarszała. Chory poruszał się samodzielnie tyko po pokoju, a dłuższa pionizacja powodowała bóle kręgosłupa i kończyn dolnych.

W październiku 2011 r. u pacjenta wystąpiły uporczywe wymioty, przy czym nie stwierdzono cech niedrożności przewodu pokarmowego. Początkowo zastosowano metoklopramid 3 × 10 mg s.c., z powodu braku efektu lek zamieniono na haloperidol 2 × 0,75 mg s.c. Nudności i wymioty nie ustępowały w kolejnych dniach pomimo nawadniania i leczenia. Z powodu objawów dystonicznych, dysartrii i bólu głowy pacjent został skierowany na oddział medycyny paliatywnej. Po odstawieniu haloperidolu objawy dystoniczne ustąpiły. W wykonanym badaniu tomograficznym głowy nie stwierdzono przerzutów, a badania laboratoryjne nie wykazały istotnych zmian. Po kilku dniach pacjent został wypisany do domu. W leczeniu nudności zalecono itopryd 3 × 50 mg p.o. i doraźnie prometazynę 25 mg p.o., z dobrym efektem.

W kolejnych tygodniach sprawność chorego uległa dalszemu pogorszeniu. Pacjent początkowo chodził z pomocą członków rodziny, a obecnie, z powodu narastającego niedowładu kończyn dolnych, porusza się na wózku. Funkcje zwieraczy i czucie w obrębie kończyn dolnych i podbrzusza są zachowane. W lutym 2012 r. wykonano kolejne badanie scyntygraficzne, ujawniając progresję zmian kostnych w kręgosłupie, kościach miednicy, żebrach oraz nowe ogniska przerzutowe w kości udowej i łopatce. Pacjent otrzymał ponownie paliatywną radioterapię na odcinek piersiowo-lędźwiowy kręgosłupa (Th10–L2). Chory pozostaje pod opieką od 12 miesięcy, obecnie otrzymuje oksykodon w dawce 2 × 120 mg p.o., z zadowalającą analgezją, w razie bólu przebijającego morfinę 40 mg p.o. Pozostałe leki to gabapentyna 2 × 400 mg, amitryptylina 1 × 50 mg, ketoprofen 2 × 100 mg, pantoprazol 1 × 20 mg, itopryd 3 × 50 mg, laktuloza 3 × 20 ml, preparaty senesu oraz metylprednizolon 2 ×16 mg, z okresowym zmniejszaniem dawki do 2 × 4 mg, pamidronian 90 mg, co 28 dni i.v. i leuprorelinę 45 mg s.c., co 6 miesięcy.

Omówienie



W opisanym przypadku zastanawia nieskuteczność wcześniejszej terapii bólu. Przypuszczalnie brak koanalgetyków i zbyt mała dawka buprenorfiny były przyczyną silnych dolegliwości bólowych, a w efekcie cierpienia fizycznego i psychicznego pacjenta. Pomimo potencjalnych trudności zamiany opioidów o teoretycznie przeciwstawnym mechanizmie działania na receptory k (buprenorfina – antagonista, oksykodon – agonista) nie obserwowano istotnych objawów niepożądanych w trakcie zmiany leczenia. Jednym z możliwych wyjaśnień może być hipoteza, iż oksykodon powoduje analgezję poprzez wpływ głównie na receptory  [5], choć inni autorzy sugerują efekt poprzez receptory k [6]. Powinowactwo buprenorfiny do receptorów k jest niewielkie, choć prawdopodobnie przeciwdziała hiperalgezji [7]. Podczas zamiany opioidu zastosowano 24-godzinny okres niepodawania leków (wash-out), zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego [8]. Możliwa jest jednak również natychmiastowa zamiana buprenorfiny na inny opioid, o czym świadczy m.in. skuteczność morfiny podawanej w bólach przebijających, podczas leczenia przezskórną buprenorfiną [9].

W ciągu 48 godzin uzyskano zadowalającą analgezję, a szybka poprawa samopoczucia pozwoliła na komfortowy transport do najbliższego zakładu radioterapii, oddalonego o ok. 80 km od miejsca zamieszkania pacjenta. W czasie rocznej obserwacji chorego oksykodon skutecznie zmniejszył dolegliwości bólowe, wynikające z ucisku i naciekania na korzenie nerwowe w odcinkach przykręgosłupowych oraz bólu kostnego, związanego z podrażnieniem zakończeń nerwowych w okostnej. Na obydwa komponenty bólu zadziałało leczenie oksykodonem. Jednym z możliwych wyjaśnień skutecznej analgezji po podaniu oksykodonu może być szybka penetracja leku przez barierę krew–mózg, dzięki aktywnemu transportowi błonowemu [10]. W ostatnich latach, na podstawie badań eksperymentalnych u ochotników, sugerowana jest rola aktywnych metabolitów, zwłaszcza oksymorfonu, w analgezji oksykodonu [11, 12]. Z kolei badania kliniczne przeprowadzone u chorych na nowotwory nie potwierdzają wpływu surowiczych stężeń noroksymorfonu i oksymorfonu (który cechuje znaczna aktywność analgetyczna, jednak bardzo małe stężenia w surowicy) na efekty analgetyczne i działania niepożądane oksykodonu [13]. Istnieją sugestie, że oksykodon może być metabolizowany do oksymorfonu w ośrodkowym układzie nerwowym [14]. Do zadowalającego efektu przeciwbólowego oksykodonu może się przyczyniać system dwufazowego uwalniania leku i synergizm z morfiną podawaną w bólu przebijającym [15, 16]. Należy brać także pod uwagę efekty przeciwbólowe kilkakrotnie zastosowanej radioterapii, pamidronianu i innych koanalgetyków.

W czasie rocznej obserwacji tolerancja oksykodonu pozostawała bardzo dobra, leczenie przeciwbólowe było skuteczne. Stała progresja choroby, z kolejnymi ogniskami przerzutowymi w układzie kostnym, wymagała okresowej modyfikacji leczenia, zwiększania dawek leków przeciwbólowych i stosowania paliatywnej radioterapii. Przedstawiono opis już drugiego pacjenta z rozpoznaniem raka prostaty, u którego obserwowano skuteczne złagodzenie bólu, jednak u poprzednio opisanego chorego ból był związany z miejscowym wzrostem nowotworu [17]. W obydwu przypadkach brak skuteczności analgetycznej buprenorfiny mógł wynikać ze zbyt niskich dawek leku, a także z niedostatecznego leczenia adiuwantami analgetycznymi. U innego chorego, z podobnym zespołem bólowym jak u przedstawionego pacjenta, opisano zastosowanie wysokich dawek oksykodonu, po nieskutecznym leczeniu fentanylem i morfiną [18]. Inni polscy autorzy również opisali skuteczne leczenie oksykodonem u chorych na nowotwory, po niepowodzeniu leczenia morfiną [19] bądź przezskórnym fentanylem [20].

U części chorych z bólem o bardzo silnym natężeniu (NRS > 7) stosowanie samodzielne przezskórnej buprenorfiny może nie być wystarczająco skuteczne. Dotyczy to również fentanylu podawanego drogą przezskórną, który wydaje się lekiem mniej skutecznym od buprenorfiny, zwłaszcza w bólu z komponentem neuropatycznym [21]. Doświadczenie autorów niniejszej pracy wskazuje, że w tej grupie chorych lepszą skuteczność zapewnia morfina, zwłaszcza podawana drogą parenteralną w połączeniu z ketaminą, a także oksykodon czy metadon [22]. Należy jednak podkreślić, że prezentowane poglądy wynikają raczej z własnych obserwacji, opartych na doświadczeniu, niepopartym kontrolowanymi badaniami klinicznymi porównującymi bezpośrednio skuteczność różnych opioidów u chorych na nowotwory.

Z praktycznego punktu widzenia podczas stosowania oksykodonu warto pamiętać o możliwości interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P-450. Dotyczy to głównie leków, których metabolizm przebiega drogą enzymu CYP3A4, zwłaszcza indukujących bądź hamujących jego aktywność [23–25]. W mniejszym stopniu ryzyko to dotyczy polimorfizmu enzymu CYP2D6, który wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, jednak nie powoduje zmian w analgezji i działaniach niepożądanych oksykodonu [13]. Wydaje się jednak uzasadnione unikanie równoczesnego podawania oksykodonu i leków istotnie hamujących enzym CYP2D6 [12].

Podsumowując – oksykodon okazał się skutecznym i bezpiecznym opioidem III stopnia drabiny analgetycznej WHO podczas wielomiesięcznej terapii bólu kostnego i neuropatycznego, w połączeniu z radioterapią i adiuwantami analgetycznymi. Według najnowszych zaleceń EAPC oksykodon może być również stosowany, jako opioid II stopnia drabiny analgetycznej WHO, w zakresie dawek dobowych do 20 mg [1, 19], u chorych z bólem o umiarkowanym nasileniu nieleczonych wcześniej opioidami, u których analgetyki nieopioidowe nie zapewniają zadowalającej analgezji [26].

Piśmiennictwo



 1. Caraceni A., Hanks G., Kaasa S. i wsp., for the European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC) on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC): Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-e68.

 2. Leppert W. Role of oxycodone and oxycodone/naloxone in cancer pain management. Pharmacol Rep 2010; 62: 578-591.

 3. Likar R., Krainer B., Sittl R. Challenging the equipotency calculation for transdermal buprenorphine: four case studies. Int J Clin Pract 2008; 62: 152-156.

 4. Heiskanen T., Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997; 73: 37-45.

 5. Lemberg K.K., Kontinen V.K., Siiskonen A.A., Viljakka K.M., Yli-Kauhaluoma J.T., Korpi E.R., Kalso E.A. Antinociception by Spinal and Systemic Oxycodone: Why Does a Route Make a Difference? Anesthesiology 2006; 105: 801-812.

 6. Ross FB, Smith MT. The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa-opioid receptor mediated. Pain 1997; 73: 151-157.

 7. Pergolizzi J, Aloisi AM, Dahan A. i wsp. Current Knowledge of Buprenorphine and Its Unique Pharmacological Profile. Pain Pract 2010; 10: 428-450.

 8. Transtec. Charakterystyka produktu leczniczego. 17.10.2008.

 9. Mercadante S., Villari P., Ferrera P., et al. Safety and Effectiveness of Intravenous Morphine for Episodic Breakthrough Pain in Patients Receiving Transdermal Buprenorphine. J Pain Symptom Manage 2006; 32: 175-179.

10. Boström E., Simmonson U.S.H., Hammarlund-Udenaes M. In Vivo Blood-Brain Barrier Transport of Oxycodone in the Rat: Indications for Active Influx and Implications for Pharmacokinetics/Pharmacodynamics. Drug Metabol Dis 2006; 34: 1624-1631.

11. Zwisler S.T., Engaard T.P., Noehr-Jensen L., et al. The Hypoalgesic Effect of Oxycodone in Human Experimental Pain Models in Relation to the CYP2D6 Oxidation Polymorphism. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009; 104: 335-344.

12. Samer C.F., Daali Y., Wagner M., et al. Genetic polymorphism and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic efficacy and safety. Br J Pharmacol 2010; 160: 919-930.

13. Andreassen T.N., Eftedal I., Klepstad P., et al. Do CYP2D6 genotypes reflect oxycodone requirements for cancer patients treated for cancer pain? A cross-sectional multicentre study. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68: 55-64.

14. Heiskanen T., Olkkola, Kalso E. Effects of blocking CYP2D6 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone. Clin Pharmacol Ther 1998; 64, 603-611.

15. Ross F.B., Wallis S.C., Smith M.T. Co-administration of sub-antinociceptive doses of oxycodone and morphine produces marked antinociceptive synergy with reduced CNS side-effects in rats. Pain 2000; 84: 421-428.

16. Lauretti G.R., Oliveira G.M., Pereira N.L. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br J Cancer 2003; 89: 2027-2030.

17. Leppert W. Successful switch from transdermal buprenorphine to oral controlled-release oxycodone in a patient with locally advanced prostate cancer: a case report and review of the literature. Wspolczesna Onkol 2011; 15: 186-189.

18. Leppert W., Werner S. The use of a high dose of controlled-release oxycodone in a switch from oral morphine: A case report. Wspolczesna Onkol 2011; 15: 333-336.

19. Modlińska A., Buss T., Błaszczyk F. Oksykodon – słaby czy silny opioid? Onkol Prakt Klin 2011; 7: 31-36.

20. Dzierżanowski T. Ból nowotworowy o wielorakim umiejscowieniu – opis przypadku. Med Paliat 2010; 2: 107-111.

21. Celelier F., Rivat C., Jun Y., et al. Long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats: preventive effect of ketamine. Anesthesiology 2000; 92: 465-472.

22. Leppert W. The role of methadone in opioid rotation – a Polish experience. Support Care Cancer 2009; 17: 607-612.

23. Andreassen T.N., Klepstad P., Davies A., et al. Influences on the pharmacokinetics of oxycodone: a multicentre cross-sectional study in 439 adult cancer patients. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 493-506.

24. Kummer O., Hammann F., Moser C., et al. Effect of the inhibition of CYP3A4 or CYP2D6 on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 63-71.

25. Samer C.F., Daali Y., Wagner M., et al. The effects of CYP2D6 and CYP3A activities on the pharmacokinetics of immediate release oxycodone. Br J Pharmacol 2010; 160: 907-918.

26. Tessaro L., Bandieri E., Costa G., et al. Use of Oxycodone Controlled-Release immediately after NSAIDs: a new approach to obtain good pain control. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 113-121.
Copyright: © 2012 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
FEATURED PRODUCTS
BOOKS
Medycyna Paliatywna
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.