Jak zapobiegać wzrostowi masy ciała w trakcie terapii neuroleptykami? Jakie leczenie farmakologiczne wdrażać i kiedy? Dialog psychiatry z diabetologiem

Wstęp

Anna Antosik-Wójcińska: Anna Antosik-Wójcińska: Opieka medyczna nad pacjentem psychiatrycznym jest pełna wyzwań. Wydaje się, że jednym z nich jest konieczność otoczenia pacjenta pełnoprofilową opieką z uwagi na fakt, że jego stan psychiczny może utrudniać regularną diagnostykę medyczną i prowadzenie leczenia schorzeń somatycznych w gabinetach innych specjalistów. Bywa, że psychiatra jest jedynym lekarzem, do którego regularnie zgłasza się pacjent. Bywa, i to nierzadko, że to psychiatra musi wdrożyć diagnostykę wielospecjalistyczną, rozpoznać schorzenia towarzyszące i podjąć ich leczenie, gdyż szanse, że pacjent zgłosi się do innego lekarza, są znikome. Zdarza się też – niestety ten trzeci, optymalny wariant jest najrzadszy, że pacjent zgłasza się do innych lekarzy i między nimi a prowadzącym psychiatrą istnieje sprawna komunikacja, więc całość opieki medycznej odbywa się w ramach multidyscyplinarnego teamu. Taki model, chociaż najbardziej pożądany, jest w warunkach polskich najtrudniejszy do wypracowania. Psychiatra w dzisiejszych czasach musi być po trosze internistą, kardiologiem i obesitologiem – musi rozumieć wszystkie problemy medyczne pacjenta. Z uwagi na istotne konsekwencje zdrowotne otyłości i szeroko pojętych zaburzeń metabolicznych w artykule skupimy się właśnie na zapobieganiu przyrostowi masy ciała w związku z leczeniem neuroleptykami oraz na diagnostyce, którą może i powinien wdrożyć psychiatra. Odpowiemy też na pytanie, jakie leczenie należy zastosować, aby zapobiegać dalszym niekorzystnym, kaskadowo postępującym konsekwencjom otyłości.

Jak poważnym problemem medycznym są nadwaga i otyłość?

Alina Kuryłowicz: W ciągu ostatnich 20 lat doszło do gwałtownego wzrostu liczby zachorowań na nadwagę i otyłość. Do tego stopnia, że według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) problem nadmiernej masy ciała dotyka ponad 2 mld osób i jest przyczyną ponad 2,8 mln zgonów rocznie [1]. W Polsce nadwagę rozpoznajemy u 60% osób dorosłych, a w grupie o najwyższym ryzyku sercowo-naczyniowym nawet u 85%. Na otyłość w Polsce choruje ok. 20% osób, a według prognoz Narodowego Funduszu Zdrowia w 2028 r. odsetek ten wzrośnie do 30% [2]. Przekładając te dane statystyczne na realia codziennej praktyki, można założyć, że wśród 2500 pacjentów pozostających średnio pod opieką każdego z lekarzy rodzinnych w Polsce 1500 ma nadwagę, w tym 500 choruje na otyłość, przy czym w 2028 r. liczba ta wzrośnie do 750.
Można by te statystyki zignorować, gdyby nie fakt, że nadmierna masa ciała ma wiele niekorzystnych skutków dla zdrowia: otyłość zwiększa ogólną śmiertelność zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio – poprzez zwiększenie ryzyka wystąpienia ponad 200 powikłań dotyczących praktycznie każdego narządu i układu w ciele człowieka. Rosnąca liczba osób otyłych przekłada się nie tylko na zwiększone koszty leczenia powikłań otyłości, lecz także koszty pośrednie związane z absencją chorobową i niższą produktywnością, co stanowi obecnie poważny problem społeczno-ekonomiczny. Otyłość to również kluczowy element rozpoznania zespołu metabolicznego i zarazem przyczyna wystąpienia chorób, które się na ten zespół składają [3].
Ostatnie lata, to gwałtowny rozwój nowych możliwości farmakoterapii choroby otyłościowej, w tym takich, które pozwalają na uzyskanie redukcji masy ciała na poziomie 15–20%. Każdy spadek masy ciała przekłada się na poprawę parametrów kardiometabolicznych pacjenta, a w wielu przypadkach nawet na ustąpienie pewnych powikłań, m.in. stanu przedcukrzycowego, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii czy stłuszczeniowej choroby wątroby [4]. Prawdopodobieństwo uzyskania trwałej remisji jest tym większe, im wcześniej zostanie wdrożona interwencja mająca na celu uzyskanie redukcji masy ciała. Dlatego niezwykle ważne jest, aby możliwie wcześnie rozpoznawać i leczyć chorobę otyłościową.

Nadwaga i otyłość a leczenie neuroleptykami

Anna Antosik-Wójcińska: Wśród pacjentów przyjmujących neuroleptyki odsetek osób z nadwagą i otyłością jest zdecydowanie wyższy niż w populacji ogólnej. Jest to w dużej mierze skutkiem choroby podstawowej i powodowanych przez nią zmian w stylu życia, ale ma również związek z leczeniem farmakologicznym. Neuroleptyki najczęściej są przecież stosowane w populacjach pacjentów ze schizofrenią oraz chorobą afektywną dwubiegunową. Obie te choroby wiążą się często z siedzącym trybem życia, niezdrowymi nawykami żywieniowymi, brakiem aktywności fizycznej, większymi odsetkami osób palących papierosy oraz sięgających po alkohol. Współpraca z pacjentem psychotycznym oraz pacjentem w epizodzie depresji lub manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej często jest trudna. Tym samym praca psychoedukacyjna, porady dotyczące zdrowego trybu życia, właściwego żywienia, nawyków prozdrowotnych mogą nie trafiać na podatny grunt. Lekarz psychiatra często znajduje się w sytuacji, w której musi włączyć lek o potencjalnym niekorzystnym wpływie na masę ciała i parametry metaboliczne. Powodów takiej decyzji może być wiele, najczęściej jest to podyktowane nieskutecznością prowadzonego wcześ­niej leczenia lub stanem pacjenta wymagającym uzyskania szybkiej poprawy z uwagi na pobudzenie psychoruchowe, ostre i nasilone objawy psychotyczne czy zachowania zagrażające. Podstawowe znaczenie ma w tej sytuacji wyjściowa ocena zdrowia metabolicznego pacjenta oraz świadomość zagrożeń i umiejętność ich niwelowania. Zastanówmy się zatem wspólnie, jakie strategie postępowania może podjąć lekarz psychiatra.

Jakie strategie zapobiegania powikłaniom metabolicznym może zastosować lekarz psychiatra?

Alina Kuryłowicz: Jak już wspomniano, trzeba mieć świadomość, że wśród chorych ze schizofrenią częstość występowania nadwagi i otyłości jest większa niż w całej populacji. Znacząco częściej jest też rozpoznawany zespół metaboliczny, czyli kombinacja otyłości brzusznej oraz 2 z 3 chorób towarzyszących: nadciśnienia tętniczego, cukrzycy/stanu przedcukrzycowego, hiperlipidemii. Ta wysoka częstość występowania zespołu metabolicznego u chorych ze schizofrenią przekłada się na krótszą oczekiwaną długość życia i zwiększoną (nawet 3,5-krotnie) śmiertelność.
Co ciekawe, chorzy leczeni neuroleptykami mogą mieć różne „trajektorie” przyrostu masy ciała. Najczęściej tempo przyrostu jest najszybsze w ciągu pierwszych kilku tygodni stosowania, po czym stopniowo maleje i osiąga plateau. Czas potrzebny do osiągnięcia plateau jest różny w przypadku różnych leków, np. dla olanzapiny wynosi średnio 4–9 miesięcy, a dla klozapiny nawet do 4 lat. Czynnikami związanymi z szybkim przyrostem masy ciała w początkowym okresie leczenia są: młodszy wiek, niższy wyjściowy wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), silniejsza odpowiedź na lek przeciwpsychotyczny i wzrost apetytu. Szybki wzrost masy ciała, o ponad 5% w pierwszym miesiącu leczenia, jest uważany za najlepszy predyktor znacznego długoterminowego przyrostu masy ciała. Równie istotny jest obwód talii. Dlatego konieczne jest monitorowanie obu tych parametrów przed włączeniem leczenia i podczas każdej wizyty [5]. U chorych, u których masa ciała wrośnie o 5% w stosunku do wartości wyjściowej lub obwód talii przekroczy krytyczne punkty odcięcia (88 cm u kobiet i 102 cm u mężczyzn), konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku składowych zespołu metabolicznego.
Najlepszą strategią zapobiegania wzrostowi masy ciała u chorych stosujących neuroleptyki byłoby wdrożenie wczesnej prewencji, czyli zalecenie monitorowania wartości energetycznej i składu posiłków, tak aby nie przekraczały one indywidualnego zapotrzebowania (kalkulator kaloryczności diety: https://www.mp.pl/kalkulatory/300828,kalkulator-kalorycznosci-diety) oraz wprowadzenie dodatkowej aktywności fizycznej, np. w postaci 30 min szybkiego marszu codziennie. Z uwagi na trudną współpracę z chorymi na wczesnych etapach leczenia zalecenia te często są jednak nierealne. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia tolerancji węglowodanów, mogą skorzystać na włączeniu metforminy, która działając objawowo, zwiększy wrażliwość tkanek na insulinę i będzie sprzyjać stabilizacji glikemii, zmniejszając ryzyko napadów głodu [6]. U pozostałych chorych, zwłaszcza z rozpoznaniem zespołu metabolicznego, idealnym (choć kosztownym) rozwiązaniem jest zastosowanie leków z grupy agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (glucagon-like peptide-1 receptor agonists – GLP-1RA) zarejestrowanych do leczenia nadwagi i otyłości (podawanego raz dziennie w formie iniekcji podskórnych liraglutydu lub raz w tygodniu – semaglutydu), co potwierdzono w badaniach klinicznych. Nowym lekiem, z którym wiążemy duże nadzieje w leczeniu chorych z nadwagą i otyłością, jest tirzepatyd – podwójny agonista receptorów GLP-1 i glukozozależnego peptydu jelitowego (gastric inhibitory peptide – GIP). Jego zastosowanie u chorych leczonych neuroleptykami w celu kontroli masy ciała i towarzyszących zaburzeń metabolicznych wymaga jednak dalszych badań.

Konsekwencje metaboliczne terapii neuroleptykami

Anna Antosik-Wójcińska: Leki przeciwpsychotyczne II generacji to w sensie farmakologicznym przede wszystkim antagoniści receptorów dla przekaźników ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, w tym wybranych receptorów dla monoamin (dopaminy, serotoniny, noradrenaliny, histaminy) oraz receptorów muskarynowych dla acetylocholiny. Wobec licznych dowodów na ośrodkowe, anorektyczne działanie takich przekaźników, jak dopamina, histamina, serotonina czy noradrenalina, po neuroleptykach – blokerach receptorów dopaminergicznych D2, histaminowych H1, serotoninergicznych 5-HT2A i 5-HT2C czy α1-adrenergicznych – należy się spodziewać działań przeciwstawnych, tj. nasilenia uczucia głodu i przyrostu masy ciała. Ośrodkowe działanie cholinolityczne, blokowanie przez neuroleptyki receptorów muskarynowych (najczęściej M1 i M3), stanowi dodatkowy mechanizm przyczyniający się do wzrostu uczucia głodu, czyli działania oreksygennego [7]. Udowodniono, że neuroleptyki mogą wpływać na wydzielanie hormonów i neuropeptydów związanych z kontrolą apetytu i regulacją bilansu energetycznego, naśladując zmiany obserwowane u chorych na otyłość, czyli np. wywoływać wzrost stężenia zwiększającej apetyt greliny i spadek poziomu zwiększającej uczucie sytości adiponektyny. W ten sposób u chorych stosujących te leki dochodzi do wytworzenia dodatniego bilansu energetycznego i wzrostu masy ciała oraz wtórnych do niego zmian w metabolizmie glukozy i lipidów [5]. Warto mieć na uwadze, że niekorzystne działania w tym zakresie mogą dotyczyć zarówno neuroleptyków klasycznych, jak i neuroleptyków II generacji. Ponadto przesunięcie profilu farmakologicznego neuroleptyków w kierunku blokowania receptorów dla serotoniny – w tym podtypu 5-HT2A, a przy okazji również 5-HT2C – poprawiło wyraźnie profil bezpieczeństwa tych leków w zakresie objawów parkinsonowskich, jednak nie pozbawiło ich niekorzystnego wpływu w zakresie odczuwania głodu i sytości [7]. Blokowanie receptorów dla serotoniny skutkuje zaburzeniem fizjologicznego anorektycznego działania tej monoaminy w podwzgórzu, a w konsekwencji wzrostem preferencji wysokokalorycznych pokarmów, w tym słodkich przekąsek [7].
Warto zauważyć, że neuroleptyki z definicji wywołują uspokojenie i spadek aktywności psychoruchowej, co poza pożądanym działaniem terapeutycznym może też szybko zmniejszyć zapotrzebowanie energetyczne organizmu, nasilając powikłania metaboliczne wynikające ze wzrostu uczucia głodu i obwodowych zmian hormonalnych [7]. Im większa jest nasza wiedza na temat działania neuroleptyków, tym większa jest równocześnie wiedza na temat odmienności genetycznych warunkujących predyspozycję do tycia i wystąpienia dalszych zaburzeń metabolicznych. Zidentyfikowano szereg wariantów genów kodujących, m.in. receptory adrenergiczne, serotoninowe, dopaminergiczne i dla melanokortyny (czyli białka kluczowe dla działania leków przeciwpsychotycznych), których obecność sprzyja wystąpieniu otyłości. Tym samym wydaje się, że przyrost masy ciała w trakcie leczenia neuroleptykami nie jest efektem przypisanym do konkretnego neuroleptyku, ale raczej procesem mającym złożone podłoże, zależnym w dużej mierze od zmienności osobniczej, przebiegu choroby, predyspozycji genetycznej i wielu innych czynników. Nie jest natomiast czystym efektem niepożądanym wynikającym z działania farmakologicznego leku.

Jak zaplanować diagnostykę? Jakie badania kontrolne przeprowadzić u pacjenta leczonego neuroleptykiem? Jak wychwycić pierwsze symptomy zaburzeń metabolicznych? Jakie oddziaływania pozafarmakologiczne można wdrożyć?

Alina Kuryłowicz: Warunkiem leczenia choroby otyłościowej jest jej rozpoznanie. Przez wiele lat, głównie na skutek braku skutecznych opcji terapeutycznych, skupialiśmy się wyłącznie na leczeniu powikłań otyłości, tj. kontroli glikemii, lipidogramu czy wartości ciśnienia tętniczego. Takie postępowanie miało charakter czysto objawowy, bo bez leczenia otyłości uzyskanie dobrej kontroli, a tym bardziej remisji chorób związanych z nadmierną masą ciała nie jest możliwe. Jak więc rozpoznać otyłość? Najprościej określając wartość BMI. W przypadku rasy kaukaskiej BMI ≥ 30,0 kg/m² pozwala na rozpoznanie otyłości. BMI nie zawiera jednak informacji na temat składu ciała i rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Nierzadko zdarzają się pacjenci, którzy pomimo wartości BMI w granicach normy (20,0–24,9 kg/m²) mają typowe dla chorych z otyłością powikłania metaboliczne. Wynika to ze zwiększonej zawartości tkanki tłuszczowej i jej niekorzystnej, brzusznej lokalizacji (tzw. fenotyp skinny fat). Dlatego w diagnostyce otyłości oprócz BMI wykorzystuje się pomiary obwodu talii (w połowie odległości od dolnej krawędzi łuku żebrowego do najwyższego punktu talerza biodrowego). Według kryteriów International Diabetes Federation (IDF) otyłość brzuszną u osób dorosłych można rozpoznać, gdy obwód talii u kobiet jest ≥ 80 cm, a u mężczyzn ≥ 94 cm. Ryzyko powikłań metabolicznych wzrasta natomiast lawinowo przy obwodzie talii ≥ 88 cm u kobiet i ≥ 102 cm u mężczyzn [4]. Pomiar masy ciała i obwodu talii powinien być podstawowym elementem badania przedmiotowego podczas każdej wizyty.
Rozpoznanie otyłości nakłada na nas obowiązek diagnostyki pod kątem jej powikłań. Kanonem postępowania jest zmierzenie wartości ciśnienia tętniczego, kontrola poziomu glikemii (glukoza na czczo i HbA1c) i lipidogramu. U wybranych chorych badania te należy rozszerzyć o ocenę parametrów wydolności nerek (kreatynina, albuminuria), badanie w kierunku hiperurykemii (kwas moczowy) i stłuszczenia wątroby (USG jamy brzusznej, aktywność transaminaz) czy echokardiografię [3].
Podstawą terapii otyłości jest modyfikacja stylu życia, na którą składa się zmiana nawyków żywieniowych oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Ponieważ udzielanie porad dietetycznych jest czasochłonne i przekracza możliwości lekarza w trakcie rutynowej wizyty, warto w tym celu pokierować pacjenta do dietetyka lub zaopatrzyć w odpowiednie materiały szkoleniowe (dostępne np. na stronach www.diety.nfz.gov.pl lub www.ootylosci.pl). Zalecenia żywieniowe powinny odpowiadać indywidualnemu zapotrzebowaniu energetycznemu i preferencjom, tak aby były możliwe do długoterminowego przestrzegania. Realnym celem dla większości chorych jest redukcja masy ciała na poziomie ok. 0,5 kg tygodniowo, co wymaga zmniejszenia dziennego spożycia energii o 500–600 kcal. Równocześnie zaleca się aktywność fizyczną aerobową o umiarkowanym nasileniu, np. szybki marsz (optymalnie 8000–10 000 kroków dziennie) oraz 2–3 razy w tygodniu ćwiczenia wzmacniające. Niezbędnym elementem postępowania niefarmakologicznego w otyłości jest terapia behawioralna polegająca na modyfikacji zachowań związanych z odżywianiem i/lub zaburzeniami łaknienia.
Anna Antosik-Wójcińska: Teoria teorią, a praktyka praktyką. Mamy różne rekomendacje, wytyczne dotyczące zapobiegania powikłaniom metabolicznym, jednak często ich zastosowanie jest boleśnie weryfikowane przez samo życie, przez praktykę kliniczną. Bo na pierwszym planie będzie zawsze walka o uzyskanie stabilizacji stanu psychicznego pacjenta. Pacjent w zaostrzeniu psychotycznym czy afektywnym nie będzie w stanie realizować żadnych zaleceń prozdrowotnych, tym samym w zasadzie psychoedukacja dotycząca stylu życia oraz oddziaływania pozafarmakologiczne będą niemal w całości zarezerwowane dla pacjentów w remisji lub z objawami resztkowymi. Zdarza się, że dostrzegamy problem, widzimy przyrost masy ciała, początek zaburzeń metabolicznych, ale boimy się wdrożyć jakiekolwiek modyfikacje leczenia psychiatrycznego, aby nie utracić symptomów poprawy, którą tak trudno było nam uzyskać. Zastanówmy się zatem, które sytuacje kliniczne są jednak na tyle alarmowe, na tyle niepokojące, że musimy drożyć dalszą diagnostykę lub leczenie. Czekając na uzyskanie lepszej współpracy z pacjentem i ustąpienie objawów, możemy bowiem przegapić moment krytyczny, od którego zaczyna się kaskada problemów.

Jakie są opcje leczenia i zalecenia w przypadku insulinooporności, hiperglikemii, początku cukrzycy? Które sytuacje kliniczne są najbardziej niepokojące? Kiedy należy wdrożyć leczenie?

Alina Kuryłowicz: Najczęstszym powikłaniem metabolicznym nadwagi i otyłości są zaburzenia tolerancji węglowodanów wynikające z dysfunkcji tkanki tłuszczowej. Co to oznacza? Otóż u chorych z nadmierną masą ciała przeładowane materiałem energetycznym adipocyty zmieniają profil wydzielanych hormonów i cytokin na takie o działaniu prozapalnym. Substancje te wydzielane do krwiobiegu powodują ogólnoustrojowe zapalenie metaboliczne, którego skutkiem jest spadek wrażliwości na insulinę narządów kluczowych dla metabolizmu glukozy, tj. wątroby i mięśni (insulinooporność). Równocześnie cytokiny prozapalne zaburzają wydzielanie insuliny z komórek β wysp trzustkowych. Upośledzone wydzielanie i działanie insuliny skutkują wzrostem glikemii [8].
Lecząc zaburzenia tolerancji węglowodanów, powinniśmy działać przede wszystkim przyczynowo, czyli zwalczać zapalenie metaboliczne. Nie jest to możliwe bez skutecznej redukcji masy ciała, która stanowi obecnie jeden z czterech (obok kontroli glikemii, lipidogramu i ciśnienia tętniczego) filarów leczenia cukrzycy. W przypadku stanów przedcukrzycowych (nieprawidłowa glikemia na czczo i nieprawidłowa tolerancja glukozy) i poprzedzającego je stanu insulinooporności podstawowe znaczenie ma omówione wyżej postępowanie niefarmakologiczne, z zastrzeżeniem, że podstawę planu żywieniowego powinny stanowić węglowodany o niskim indeksie glikemicznym. W przypadku gdy stan przedcukrzycowy rozpoznajemy u osoby poniżej 60. roku życia lub z BMI ≥ 35 kg/m², u kobiet z wywiadem cukrzycy ciążowej, a także gdy mamy do czynienia z kombinacją dwóch stanów przedcukrzycowych, Polskie Towarzystwo Diabetologiczne zaleca włączenie metforminy w dawce do 1500 mg/dobę. Metformina należy do leków o korzystnym wpływie na masę ciała – nie tylko nie powoduje jej wzrostu, ale nawet może prowadzić do jej zmniejszenia, średnio o 2–3 kg po roku stosowania. Dlatego np. Brytyjskie Towarzystwo Psychofarmakologii w swoich wytycznych zaleca wprowadzenie równocześnie z neuroleptykiem o potencjalnie niekorzystnym wpływie na masę ciała metforminy w dawce 1000–1500 mg/dobę [9]. Biorąc pod uwagę korzystny profil kardiometaboliczny metforminy, taka strategia wydaje się w pełni uzasadniona.
W przypadku rozpoznania cukrzycy należy niezwłocznie rozpocząć leczenie, mając na uwadze fakt, że średnio opóźnienie w postawieniu diagnozy wynosi 2–5 lat, a hiperglikemie, których doświadczał pacjent, zdążyły już dokonać spustoszenia w jego organizmie. Od lat standardem terapii chorych na cukrzycę typu 2 pozostaje metformina, natomiast u osób z bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, po przebytym udarze lub zawale serca, z niewydolnością serca lub przewlekłą chorobą nerek od samego początku należy rozważyć leczenie złożone metforminą i lekiem z grupy inhibitorów glukozowo-sodowego transportera typu 2 (sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors – SGLT2i, leczenie preferowane u chorych z niewydolnością serca lub nerek) albo GLP-1RA (z wyboru u chorych z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i po incydentach naczyniowych). W ten sposób nie tylko kontrolujemy glikemię, ale wykorzystując plejotropowe działanie SGLT2i i GLP-1RA, jesteśmy w stanie chronić chorych przed rozwinięciem powikłań narządowych. Z uwagi na postępujący charakter cukrzycy wraz z czasem trwania choroby konieczne jest stosowanie kolejnych leków działających w różnych mechanizmach, a gdy możliwości wewnątrzwydzielnicze trzustki się wyczerpią – włączenie insuliny. Co istotne, stosowanie leków zapewniających protekcję narządową (SGLT2i i GLP-1RA) jest zalecane dopóty, dopóki pozwala na to czynność nerek [współczynnik przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate – GFR) > 20 ml/min/m² dla SGLT2i i > 15 ml/min/m² dla GLP-1RA], czyli często łącznie z insuliną.
Należy również dodać, że wybrane GLP-1RA (takie jak liraglutyd i semaglutyd) są zarejestrowane w leczeniu chorych z otyłością bez cukrzycy, a w badaniach klinicznych wykazano ich korzystny wpływ na przebieg stłuszczeniowej choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć ich zastosowanie u chorych, u których w trakcie leczenia neuroleptykami wystąpi otyłość i/lub stłuszczenie wątroby [10].
Na rycinie 1 przedstawiono schemat postępowania lekarza psychiatry u pacjentów leczonych neuroleptykami.

Kiedy podjąć decyzję o intensyfikacji leczenia cukrzycy?

Alina Kuryłowicz: Zawsze wtedy, gdy nie udaje się uzyskać celu glikemicznego, który dla większości chorych stanowi HbA_1c < 7 % (u chorych w wieku podeszłym dopuszcza się wyższe poziomy glikemii i celem staje się HbA_1c < 8,5 %, z kolei dla młodych chorych na wczesnym etapie leczenia cukrzycy dążymy do niższych stężeń glukozy i HbA_1c < 6,5%). Kryterium włączenia leków działających kardioprotekcyjnie i nefroprotekcyjnie (czyli SGLT2i i GLP-1RA), niezależnie od wartości HbA_1c, jest rozpoznanie niewydolności serca, przewlekłej choroby nerek, przebyty incydent sercowo-naczyniowy lub wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego ocenianego w skali SCORE₂-DIABETES > 10% (https://www.mp.pl/kalkulatory/339319,ocena-ryzyka-sercowo-naczyniowego-u-osob-z-cukrzyca) [11].

Jak rozmawiać z pacjentem psychiatrycznym o problemach metabolicznych?

Anna Antosik-Wójcińska: Nie ma jednego wzorca rozmowy z pacjentem ani jednolitej bazy informacji, które należy mu przekazać. Wydaje się, że zakres tych informacji powinien być dostosowany do sprawności funkcji poznawczych i zdolności percepcyjnych pacjenta. Używanie zbyt fachowego języka bądź zalewanie pacjenta listą możliwych działań niepożądanych wdrażanego leku zwykle nie prowadzi do niczego dobrego, a jedynie przekłada się na wyższy odsetek pacjentów, którzy nie rozpoczną leczenia lub przedwcześnie z niego zrezygnują. Warto w rozmowę na temat problemów metabolicznych zaangażować bliskich pacjenta, gdyż ich pomoc w zakresie przestrzegania przez chorego zaleceń bywa nieoceniona. Dzięki rozmowie z rodziną pacjenta i jej zaangażowaniu w terapię często udaje się wdrożyć zalecenia dietetyczne, wprowadzić modyfikacje dotyczące składu przyjmowanych pokarmów (szczególnie gdy osoba bliska obecna podczas wizyty jest jednocześnie osobą przygotowującą posiłki). W przypadku gdy możliwości poznawcze pacjenta są istotnie ograniczone przez trwający epizod chorobowy, celowość prowadzonego leczenia oraz płynące z niego korzyści warto omawiać właśnie z bliskimi chorego, gdyż ma to przełożenie na regularność podawania pacjentowi leków oraz przestrzeganie pozostałych rekomendacji psychiatry czy diabetologa.

Przypadki kliniczne

Przypadek 1
Pacjent 33-letni ze schizofrenią. W wywiadzie próby leczenia risperidonem (nasilona hiperprolaktynemia) oraz arypiprazolem (brak wystarczającej skuteczności przeciwpsychotycznej). W trakcie leczenia olanzapiną 20 mg/dobę uzyskano stabilizację stanu psychicznego. Przy próbie redukcji dawki do 15 mg/dobę nastąpił nawrót objawów psychotycznych, powrócono do dawki 20 mg/dobę.
Podczas 6-miesięcznego leczenia olanzapiną zaobserwowano wzrost masy ciała o 12 kg (aktualnie 98 kg, BMI 29 kg/m²) i wzrost obwodu talii o 8 cm (aktualnie 103 cm). Żona pacjenta zaczęła mu monitorować glikemie za pomocą glukometru, stwierdzała wartości na poziomie 130–150 mg% na czczo i 220–280 mg% 2 godziny po posiłku.
Chory został skierowany do diabetologa, który na podstawie wyniku HbA_1c 7,8% rozpoznał cukrzycę. Zlecił też wykonanie lipidogramu, oznaczenie stężenia kreatyniny i albuminurii oraz domowe pomiary ciśnienia tętniczego, co pozwoliło na rozpoznanie zespołu metabolicznego (otyłość brzuszna, cukrzyca, hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze) oraz przewlekłej choroby nerek w stadium 3a. Ryzyko sercowo- naczyniowe chorego zostało ocenione jako bardzo duże, co zadecydowało o włączeniu metforminy (na początek 2 razy dziennie 500 mg, docelowo 2 razy dziennie 1000 mg) łącznie z SGLT2i – empagliflozyną w dawce 10 mg (z racji rozpoznania przewlekłej choroby nerek choremu przysługuje refundacja tego leku). Pacjent otrzymał również lek na nadciśnienie (kombinacja ramiprilu z hydrochlorotiazydem w 1 tabletce do stosowania raz dziennie) i rosuwastatynę w dawce 15 mg. W ramach opieki koordynowanej chory i jego żona odbyli wizytę u dietetyka, zalecono mu również regularne spacery – 2 razy dziennie po ok. 30 min.
Podczas kontrolnej wizyty po 3 miesiącach masa ciała pacjenta wynosiła 95 kg, BMI 27,5 kg/m², a obwód talii 101 cm, HbA_1c 6,7%, wartości ciśnienia tętniczego w domowych pomiarach były prawidłowe a parametry lipidogramu adekwatne do ryzyka sercowo-naczyniowego (LDL < 55 mg%). Kontynuowano leczenie i postępowanie niefarmakologiczne, zaplanowano wizytę kontrolną za kolejne 3 miesiące.
Komentarz: Zgodnie z rekomendacjami uznanych autorytetów medycznych „w pewnych sytuacjach występowanie ubocznych objawów działania LPP [leku przeciwpsychotycznego – przyp. aut.] nie oznacza automatycznie konieczności jego odstawienia. Dzieje się tak, gdy dany LPP okazuje się skuteczny (często w porównaniu z innymi LPP); rozważa się wówczas kontynuację leczenia tym LPP łącznie z próbą eliminacji lub znacznego złagodzenia objawów ubocznych tego leku” [12]. Dokładnie taka sytuacja ma miejsce w opisywanym przypadku. Olanzapina u omawianego chorego umożliwiła dobrą kontrolę objawów choroby, ale związany z jej stosowaniem wzrost masy ciała spowodował szereg zaburzeń metabolicznych, które wpłynęły na gwałtowne zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego. U takiego chorego już na początku leczenia cukrzycy trzeba więc rozważyć terapię dwoma lekami: metforminą i SGLT2i lub GLP-1RA. Rozpoznanie przewlekłej choroby nerek jest wskazaniem do leczenia SGLT2i, który przy GFR < 60 ml/min/m² może być refundowany. Leczenia wymagają też pozostałe składowe zespołu metabolicznego, czyli dyslipidemia i nadciśnienie tętnicze.
Przypadek 2
Pacjentka 27-letnia ze schizofrenią zgłosiła się na wizytę ambulatoryjną. Była leczona risperidonem 6 mg/dobę. Z uwagi na masywną hiperprolaktynemię i związany z nią mlekotok oraz brak miesiączkowania risperidon zmieniono na olanzapinę, początkowo w dawce 10 mg/dobę, potem 20 mg/dobę. Zaobserwowano obniżenie stężenia prolaktyny w porównaniu z poprzednimi badaniami podczas leczenia risperidonem, ustąpił mlekotok, nadal jednak utrzymywały się zaburzenia miesiączkowania. W trakcie 4 miesięcy przyjmowania olanzapiny nie obserwowano przyrostu masy ciała. Wcześniej, w okresie 5 miesięcy leczenia risperidonem, nastąpił przyrost masy o 7 kg. Aktualne BMI w górnej granicy normy. Przy próbie zmniejszenia dawki olanzapiny doszło do pogorszenia objawów psychotycznych. Pacjentka nie wyrażała zgody na zmianę leczenia neuroleptykiem. Zdecydowano o dołączeniu arypiprazolu w dawce 10 mg/dobę. W okresie miesiąca zaobserwowano spadek masy ciała o 2 kg oraz obniżenie poziomu prolaktyny. W kolejnym miesiącu leczenia ustąpiły hiperprolaktynemia i zaburzenia miesiączkowania. Zredukowano dawkę olanzapiny do 15 mg/dobę. Utrzymywała się stabilizacja stanu psychicznego. />Komentarz: Hiperprolaktynemia stanowi częsty efekt niepożądany neuroleptyków działających hamująco na receptory D2 na komórkach laktotropowych. Zablokowanie receptorów D2 odhamowuje czynność tych komórek i wywołuje wzrost wydzielania prolaktyny. Stopnień powinowactwa do receptorów D2 decyduje w tym przypadku o stopniu nasilenia hiperprolaktynemii, więc jest różny dla różnych leków. Najwyższe poziomy prolaktyny (przekraczające 100 ng/ml, a nawet 200 ng/ml) obserwuje się w przypadku preparatów cechujących się silnym działaniem antydopaminergicznym (risperidon, amisulprid, haloperidol).
U pacjentów, u których występują objawy hiperprolaktynemii (u kobiet nieregularne miesiączki, niepłodność, mlekotok, hirsutyzm, u obu płci spadek libido i wywołana hipogonadyzmem osteopenia i osteoporoza), należy rozważyć zmianę leku, jeśli jest to możliwe bez nasilenia objawów psychotycznych. Do neuroleptyków związanych z niższym ryzykiem hiperprolaktynemii należą np. olanzapina, klozapina lub kwetiapina. Alternatywą może być również dodanie do dotychczasowego leczenia aripiprazolu, będącego częściowym agonistą receptorów D2. Nie zaleca się natomiast stosowania leków z grupy czystych agonistów receptorów dopaminowych (bromokryptyny, chinagolidu czy kabergoliny), gdyż mogą one nasilać objawy choroby psychicznej.
Wskazaniami do obrazowania przysadki u pacjenta leczonego lekami przeciwpsychotycznymi są: stężenia prolaktyny > 100–150 ng/ml; brak spadku stężenia prolaktyny po przerwie w leczeniu (minimum 3 dni) lub zmianie leku na inny, związany z niskim ryzykiem wywołania hiperprolaktynemii; narastanie stężenia prolaktyny w trakcie monitorowania pacjenta podczas leczenia lekiem przeciwpsychotycznym; wystąpienie objawów neurologicznych (związanych ze wzrastającymi rozmiarami guza) – bóle głowy, zaburzenia widzenia.
W przypadku opisanej chorej hiperprolaktynemia mogła być przyczyną zaburzeń miesiączkowania. Wobec niemożności odstawienia podstawowego leku przeciwpsychotycznego podjęto decyzję o dołączeniu aripiprazolu i uzyskano obniżenie stężenia prolaktyny, a co najistotniejsze – uregulowanie cykli miesięcznych.

Podsumowanie

Alina Kuryłowicz: Pandemia nadwagi i otyłości nie omija chorych trafiających do gabinetów lekarzy psychiatrów. Co więcej, wiele leków, które dobrze kontrolują objawy chorób psychiatrycznych, na liście działań niepożądanych ma zwiększenie masy ciała i wtórnie do niego ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolicznych. Ryzyko wzrostu masy ciała zależy od stosowanego leku, ale również od indywidualnych predyspozycji chorego. Dlatego wszyscy chorzy przyjmujący leki przeciwpsychotyczne powinni podlegać regularnym kontrolom masy ciała i obwodu talii – pierwszy raz przed rozpoczęciem terapii, a kolejny miesiąc po rozpoczęciu leczenia i podczas każdej następnej wizyty. Rozpoznanie otyłości, w tym brzusznej, a także przyrost masy ciała po miesiącu leczenia ≥ 5% nakazuje przeprowadzenie diagnostyki w kierunku składowych zespołu metabolicznego i ich leczenie. Podstawą postępowania jest wdrożenie zaleceń dotyczących zdrowego odżywiania i aktywności fizycznej. Część chorych skorzysta na leczeniu metforminą, natomiast u części (zwłaszcza w przypadku wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego) konieczne będzie zastosowanie leku z grupy GLP-1RA w celu kontroli glikemii i masy ciała. U chorych z cukrzycą typu 2, niewydolnością serca lub przewlekłą chorobą nerek lekami o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe są SGLT2i. Zasady prewencji wzrostu masy ciała u chorych leczonych neuroleptykami podsumowano w tabeli 1.

Piśmiennictwo